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建议：筛查药品中的可萃取物和可浸出物

作者：Andreas Tei
安捷伦小分子制药部门经理

对药品中作为杂质的可萃取物和可浸出物 (E&L) 进行研究变得越来越重要。大量产品召回都与来源于药物容器或包装部件的潜在有毒物质有关。E&L 包括各种化合物，从作为潜在内源性干扰物的典型增塑剂到诸如亚硝胺、多环芳烃或有毒元素等基因毒性化合物。E&L 会影响药品本身的完整性。此外，生物仿制药被反应性有机化合物或重金属离子污染后，其效力将会下降。

区别何在？

可萃取物是在极端的最糟情况下从药物容器中萃取出的化合物。可浸出物通常是存在于药物制剂本身中的一部分可萃取物。所谓的“迁移物”是指已迁移通过主容器并且也存在于药物制剂中的化合物。它们通常由于储存条件不当而来源于标签上的油墨或环境中，其不属于可萃取物的一部分。图 1 汇总了不同类型污染物之间的关系。

图 1. 存在于药品中的不同类型的污染物

为何担忧 E&L？

FDA 数据显示，过去两年发生的召回次数 (2061) 几乎相当于此前九年的召回次数总和 (2217)，并且该数据仅考虑到 2014 年的前七个月。缺陷包括存在颗粒物、金属或玻璃及化学污染。例如，去年由于投诉存在令人不愉快的“腥臭”或“汗臭”气味而召回了几批胃耐受药物。其根源在于包装中使用的铝箔。尽管对药物的功效或质量没有影响，但是召回事件对制药商和铝包装供应商带来了经济和声誉损失。

界定风险

美国食品药品监督管理局 (FDA) 将不同的药物制剂（液态或固态）分为若干风险类别。这些分类是根据给药途径以及药品与其容器之间发生相互作用的可能性而定。制药商必须基于每天的剂量和混合药物的量来计算各种化合物的分析评估阈值。

FDA 相关机构 — 产品质量研究所提供了有助于鉴别定量限的定义。鉴定出的任意可萃取物的浓度等于或大于 5.0 µg/天时，应对其潜在的毒理学评估结果进行报告。将低于 0.15 µg/天的安全性阈值定义为可浸出化合物的阈值，此值表示从可能致癌到非致癌毒性作用的安全性影响可忽略不计。

E&L 的分析方法

必须谨慎选择测定 E&L 所用的样品前处理工作流程和检测方法，因为不存在能够分析所有可能的 E&L 的通用检测器。通常，采用互补和正交分析技术是测定来源于包装材料的 E&L 的最佳筛查方法。安捷伦提供了在 E&L 分析中非常有效的各种互补性解决方案。例如…

• Agilent 7697A 顶空进样器可与 Agilent 5977A 系列 GC/MSD 系统结合使用，以检测挥发性有机物和迁移可能性较高的物质，例如油墨、粘合剂和加工溶剂
• Agilent 7890B 气相色谱、Agilent 7010 三重四极杆气质联用系统和 Agilent 7200 GC/Q-TOF 可结合使用，以检测半挥发性有机物、残留单体、抗氧化剂、增塑剂、抗静电剂、澄清剂、防腐剂、PAH 和滑爽剂
• Agilent 6545 Q-TOF LC/MS 或 LC/UV 可用于鉴别和测量非挥发性有机物、大分子低聚物、大分子抗氧化剂和热不稳定化合物
• Agilent 7900 ICP-MS 和 5100 ICP-OES 是用于检测铝罐或玻璃瓶中金属元素的出色“组合”

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图 2. 根据分析物的极性和分子量选择分析技术（CE — 毛细管电泳，GPC — 凝胶渗透色谱，SEC — 体积排阻色谱，IC — 离子色谱）

使用的技术取决于目标化合物的极性和分子量（图 2）。

安捷伦 E&L 分析解决方案

顶尖的安捷伦解决方案包括用于筛查药品包装中的可萃取物以及测量药物制剂中的可浸出物的全系列分析平台，这些解决方案轻松易得，可助您完成 E&L 分析。安捷伦了解在这些复杂的分析中解析数据所面临的挑战。请花点时间了解我们大量的 E&L 解决方案，其中包括有助于进行样品对比的数据挖掘技术、以数据库为导向的快速鉴别已知化合物的方法以及有助于鉴别未知物的结构鉴定工具。

想要了解更多信息？

安捷伦出版了大量有关 E&L 分析的资料，并将出版更多文章。这些阅读材料包括全新的白皮书“ICH and USP methods for elemental analysis using ICP-MS and ICP-OES”（使用 ICP-MS 和 ICP-OES 进行元素分析的 ICH 与 USP 方法）以及关于袋式塑料静脉输液器、透皮贴剂和通用药物制剂的 GC/MSD 分析的应用简报。即将推出的出版物将包括使用高分辨率 GC/MS 和 LC/MS 研究药物容器密封系统以及探讨用于 E&L 筛查的数据挖掘。敬请期待下一期 Access Agilent，了解有关这些应用的更详细的讨论。

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