癌症和恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要公共问题之一，针对其治疗的药物研发一直处于生物医药创新药物研发的核心。随着肿瘤发病率和死亡率逐年攀升，市场对于创新型抗肿瘤药物需求不断上涨。近年来，诸如CAR-T、TCR-T技术的发展已迈入高速阶段，相关的癌症创新药被认为是未来发展的风口。其中，CAR-T 疗法作为其中一种新型的生物药产品，在癌症尤其是血液肿瘤领域疗效出色。
去年，一条CAR-T治愈癌症的案例轰动全国——上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长赵维莅及其团队为陈女士开展了细胞治疗，将体外改造后的CAR-T细胞回输回陈女士体内。之后，陈女士在PET-CT检查下，发现体内癌细胞被全部消灭，症状完全得到了缓解。陈女士是首位接受了NMPA（国家药品监督管理局）已获批的CAR-T治疗后被评估症状完全缓解的患者，她为其他即将接受治疗或是还在观望期的患者带来了期望1 。截止目前（2022年1月发稿前），该疗法在中国市场已经惠及超100位患者。
然而，CAR-T制造流程复杂、生产周期较长，以及尚不成熟的标准化监管，同时受制于临床副作用及有效性，目前仍然是一种高度个性化的疗法，成熟化批量生产难度较大。日前，广州百暨基因科技有限公司（下称“百暨”）临床生产部总监丁雯以该企业为例，为我们诠释了CAR-T药物研发的现状和未来。
百暨作为国内领先的临床阶段细胞治疗研发制造企业，专注于开发新一代嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T），用以治疗恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤等造血系统肿瘤以及多种实体瘤，这些疾病在中国和发达国家都是导致死亡或疾病致残的主要原因。
越来越成熟的CAR-T
CAR-T疗法（全称为“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”）是一种针对癌症细胞的免疫疗法。与传统的癌症治疗药物不同，CAR-T 细胞疗法主要是利用 T 细胞启动人体自然宿主防御机制。
T淋巴细胞是人体内一群具有免疫功能的细胞，作为护卫人体健康的“机动部队”，其通过一系列的免疫反应能够有效抑制乃至消灭肿瘤。但是肿瘤细胞自身具有其独特性能，导致T淋巴细胞不能够保证其完全被杀死，进而使得其在人体内表现为肿瘤的扩散或者复发。借助于基因工程技术的卓越发展，科研人员对离体T淋巴细胞进行激活和改造，使其具备找寻肿瘤的定向巡航系统CAR（肿瘤嵌合抗原受体），升级为CAR-T细胞，可以更加有效地的识别和消灭肿瘤细胞，将其回输到患者体内，进而达到完全治愈恶性肿瘤的目的。
自2017年FDA批复首款CAR-T产品上市，截至目前，全球范围内已经有6款针对CD19和1款针对BCMA靶点的CAR-T产品获批上市，并且在多个国家和地区已经商业化使用，其中也包括今年国内的两款获批上市的CAR-T产品。根据Frost & Sullivan报告，2021年中国CAR-T市场开始增长，2025年市场预计将增长到11.5亿美元。同时，预计到2025年，中国医药市场规模将达到3.315亿美元，在全球市场份额比重也将上升到19.4%，同期的中国复合年均增长率为9.6%，将超过美国医药市场复合年均增长率（5.2%）。
百暨的成绩
丁雯介绍，百暨坚持创新，主要聚焦于急性髓性白血病（AML）疾病领域及更低成本的通用型细胞产品的药物研发。
2021年，百暨在ASCO（American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会）披露了百暨研发的针对CLL1靶点的BG-1805 CAR-T的临床数据。初步结果显示，11例AML患者总体有效率（ORR）可以达到82%，完全缓解率（CR）达到73%。在安全性上，患者仅有1-2级CRS（细胞因子释放综合征，是CAR-T疗法的一个常见急性副作用），没有明显的神经毒性综合症（ICANS），为复发难治的AML患者带来了新的治疗希望。
此外，多项自主创新产品进入临床试验。其中基于γδT的通用型细胞治疗产品解决了扩增和感染的难题，在动物实验中与自体CD19 CAR-T疗效相当。在实体瘤方面，公司针对皮肤肿瘤和消化道肿瘤的CAR-T产品正在开展IIT研究。
丁雯认为，只有潜心专注CAR-T细胞治疗领域，不断进行技术创新和工艺优化，才能将产品做好。只有疗效优异和工艺可靠的CAR-T细胞产品才能真正为病人谋福祉。
越过山丘
丁雯介绍到，新兴的细胞基因疗法在作为药物申报时，面临的一大难点就是CMC（化学、生产和控制，Chemistry, Manufacturing and Control）和cGMP（动态药品生产管理规范， Current Good Manufacture Practices），制造商如何选择和控制关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA），确保生产过程能始终如一地生产出可接受质量的产品，是监管部门关心的重点。除此以外，在使用这些产品对患者进行治疗之前，应对产品质量进行严格控制，以确保其疗效。 
百暨基因GMP细胞生产车间使用安捷伦xCELLigence 检测平台，用于实时放行检测
为了评估细胞治疗产品的效力，业界已经开发了各种体外评估方法，如基于荧光素酶的luciferase，基于乳酸脱氢酶的LDH，以及细胞因子检测和流式细胞术。然而，药品制造企业需要开发更可靠的产品质量检测方法，来缩短产品放行时间，包括确保产品特性、安全性或效力的方法。目前评估产品效力的方法需要对细胞进行标记，是劳动密集型的，并且仅提供有关产品在某个选定时间点的细胞毒性作用的信息。
丁雯又介绍，百暨借助的是安捷伦xCELLigence RTCA实时无标记检测平台，用于实时放行检测 (RTRT，Real Time Release Testing)。它无需对细胞做任何标记，可对细胞进行全程自动检测，大幅缩减人员的操作步骤，且确保实验数据的客观准确和完整性。这套方案可以更准确地评估产品的生物学特性、疗效或效价，特别是可以在几个小时乃至数十天内实时连续检测细胞的动力学变化。
xCELLigence RTCA技术能够以更高重复性、更高灵敏度和较低CV对细胞治疗产品的效价进行实时、无标记、长时程连续性检测评估，从而促进细胞治疗产品的开发，以更快的速度推进该领域的发展。相比前文提到的基于荧光素酶的luciferase，基于乳酸脱氢酶的LDH，以及细胞因子检测和流式细胞术，RTCA结果更直观，实验操作与分析更简便，节省人力物力。
期待多方合作
对于百暨而言，虽然取得了不小的突破，然而医疗技术一日千里，后续研发要不断更新演进。
丁雯表示，CAR-T实际上是个体化治疗的方案，利用体内T细胞的原始功能，通过靶向定点杀伤功能，发挥导向杀伤能力，但是目前主要局限在血液瘤，实体瘤进展慢，但未来一定还有发展，业界会基于整体细胞治疗、基因治疗、以及和传统药物的联合，实现整体的提升效果。比如现在基因治疗里面的溶瘤病毒，和CAR-T相互联合，进行实体瘤相关研究，已经有一定进展了。“主要是要打破肿瘤微环境，可以通过各种手段，比如热疗/冷疗等，未来我们还需要更大投入来突破。”
丁雯表示，CAR-T的市场需求不同于传统药品，更类似于医疗技术，需要和医院不断合作，而百暨的优势在于，公司目前和全国十多家三甲医院达成稳定的临床合作，同时公司的主要投资人七喜集团计划未来5年在全国建成20家肿瘤专科医院，在未来市场推广方面，将具有独特的优势。同时百暨研发团队也将努力不断推出新产品，为更多肿瘤疾病患者带去福音。
细胞治疗可以成为未来发展的风口和创新点，具有独特性。丁雯期待，未来，治疗癌症的各种手段之间能够出现突破性合作——细胞治疗，基因治疗，传统放化疗，通过各方合作，才能让发展机会更大。同时，随着行业监管日趋完善，技术水平的不断提升，国内细胞免疫治疗行业的产业化进程将会进一步开启。
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