Access Agilent 电子期刊，2014 年 11 月
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在前列腺癌研究中使用代谢组学轮廓分析进行通路发现
作者：Arun Sreekumar
贝勒医学院，德克萨斯州休斯顿
和 Nigel Skinner
安捷伦疾病研究和毒理学市场全球营销经理
以往，癌症研究主要研究其遗传基础。而最近，代谢改变作为癌症及代谢重点研究的一个重要标志重新引起了人们的关注。癌症代谢组学研究主要用于寻找诊断生物标志物，并获取有关癌症及致癌作用的更多信息。代谢物水平整合了基因调控，转录后调控，通路相互作用及环境干扰的影响。不同信号的下游合成使代谢物最终成为细胞状态的最直接分子指示物，而这些细胞状态反映了重要的生理表型。
无论是细胞内液或是循环体液，代谢组学都可提供一个样品中所有代谢物的完整谱图。代谢组学可高通量测量整个系统的表型，使其成为肿瘤学研究中的重要方法。
代谢组学轮廓分析可鉴定生物化学通路
虽然近期研究不断发展，去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 仍然是美国男性癌症性死亡的第二大因素，且其生物学基础目前尚不清楚。最近，研究人员采用代谢组学轮廓分析鉴定 CRPC 相关的生物化学通路 [1]，以及鉴定膀胱癌发展中的潜在生物标志物 [2]。该团队结合靶标质谱法 (MS) 及代谢物表型分析，测定了转移性雄激素依赖性 (AD) 前列腺癌及 CRPC 细胞系中 150 种代谢物的浓度，及 184 种代谢物的利用速率。然后采用 Oncomine 概念图 (OCM)，根据富集在 CRPC 中的代谢物数据构建生物化学通路。采用已发表的、临床注释后的基因表达数据集，对所富集到的通路在软件中计算它们与治疗失败（即前列腺特异性抗原 (PSA) 复发或生物化学复发）的相关性。与 AD 细胞系相比，CRPC 中的 19 种代谢物发生了改变。这些变化了的代谢物可映射至生物化学通路中的一个高度互联的网络，这一网络描述了 UDP 葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 的行为。
在三个独立的基因表达数据集中使用这个通路中的基因时，作者发现了时间与治疗失败间存在一定的关联。这凸显了在细胞系中应用代谢组学方法的重要性，从而获得用于临床研究的潜在有用的预测工具。
使用 Agilent 1260 Infinity 二元液相色谱系统进行分析。代谢物浓度的测定采用多反应监测 (MRM)，在使用 Agilent 6430 三重四极杆液质联用系统进行质谱分析前，采用 12 种不同的反相 (RP) 方法或水相正相方法进行分离。使用 Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 色谱柱进行反相分离。图 1 是测定 CRPC 相关代谢标志物的实验方法概览。
癌症研究中的高通量方法
癌症是一种复杂疾病，由转录组学、蛋白组学及代谢组学的多种变化引起。最近，高通量技术的发展大大改善了整合不同平台的可重现性数据的方法，从而获得对癌症发病机理的全面认知。
类似的一项乳腺癌研究中，整合了高通量的基因表达、蛋白组学数据及生物网络信息，确定了乳腺肿瘤发生中的重要分子成分 [3]。该研究及其它类似研究凸显了整合的生物学通路方法在癌症研究中的重要性。Kaushik 等人采用了一种简单但独特的方法，以生物学通路的形式结合来自代谢组学的（稳态浓度）数据及基因表达数据，进一步采用代谢物表型分析芯片验证所鉴定通路的（通量）活性。他们的方法可鉴定与 CRPC 发展相关的生物化学通路，并预测主要的治疗失败或生物化学复发。
代谢组学的潜力
代谢组学在推动对癌症的了解、诊断及治疗方面展现了极大潜力。该方法已应用于发现及验证癌症发生及增殖的机制，以及在体液及活检样品中鉴定多种癌症诊断生物标志物，为癌症的分期及疗效表征做出了巨大的贡献。而这类研究大部分是在研究人员广泛应用代谢组学分析、建立代谢组学实验室之前进行的。癌症研究代谢组学提供了更大的可能性，当然也伴随着巨大的挑战。代谢组学一个主要目标是将代谢组测定结果转换为对不同条件的更深层次的生物学理解，且最终优化药物设计和开发。“现在越来越受欢迎的方法是整合多种“组学”的结果。例如，整合转录组学和代谢组学数据有助于更深层次地分析化学敏感通路及乳腺癌，该整合可能提供进一步的验证和理解，从而更适用于临床应用。
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安捷伦在四种主要的组学领域均拥有相关分析产品，您可充分利用整合多组学研究的优势，凭借整合生物学推动研究进展。欢迎了解我们适用于以通路为中心的多组学数据整合的最新版 GeneSpring GX 生物信息学软件。此外，请不要错过发现代谢组学综合概览中的安捷伦代谢组学工作流程，并了解我们有关代谢组学中质谱应用的基础导论。
参考文献：
- A.K. Kaushik, et al., J. Proteome Res., 2014, 13, 1088-1100.
- N. Putluri, et al., Cancer Res., 2011, 71, 7376-7386.
- M. Imielinski, et al., Mol. Cell. Proteomics, 2012, 11, M111.014910.
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